TERATOLOJİ  

Teratoloji, fizyolojik gelişim anormalliklerinin incelenmesidir. Genellikle insan konjenital anormalliklerinin çalışması olarak düşünülür, ancak  ergenlik dahil olmak üzere doğum dışı diğer gelişim aşamalarını dikkate alarak bundan daha geniştir ve bitkiler de dahil olmak üzere diğer organizmalarda görülür. İlgili terim gelişimsel toksisite, çevresel hakaretin neden olduğu anormal gelişimin tüm belirtilerini içerir. Bunlar büyüme geriliği, gecikmiş zihinsel gelişim veya herhangi bir yapısal malformasyon olmaksızın diğer konjenital bozuklukları içerebilir. [1]

Teratojenler, embriyo veya fetus üzerinde toksik etki yoluyla doğum kusurlarına neden olabilecek maddelerdir. [2] Bilinen teratojenler şunları içerir: talidomid,[3] cıva,[4] alkol,[5] kurşun, [6] ve poliklorlu bifeniller (PCB’ler). [7] 

ETİMOLOJİ 

Terim, 1842’de Fransız tératologie’den ödünç alındı, 1830’da kullanılmaya başlanılmıştır. Bir konunun söylemini, anlaşmasını, bilimini, teorisini veya çalışmasını belirtmek için kullanılır. [8]

17. yüzyılın başlarında, teratoloji , anormal görünecek kadar olağanüstü bir şeyin harikaları ve harikaları üzerine bir söylemden bahsetti. 19. yüzyılda, çoğunlukla botanik alanında biyolojik deformiteler ile daha yakından ilişkili bir anlam kazanmıştır. Şu anda, en araçsal anlamı teratogenez, konjenital malformasyonlar veya önemli malformasyonları olan bireylerin tıbbi çalışmasıdır . Tarihsel olarak, insanlar önemli fiziksel malformasyon vakalarını tanımlamak / etiketlemek için birçok aşağılayıcı terim kullanmışlardır. 1960’larda Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden David W. Smith  (1973’te fetal alkol sendromunun keşfi ile tanınan araştırmacılardan biri [9]), teratoloji terimini popülerleştirdi. Doğum kusurlarının kökenlerinin anlaşılmasının artmasıyla, 2015 itibariyle teratoloji alanı, gelişim biyolojisi , embriyoloji ve genetik dahil olmak üzere diğer bilim alanlarıyla örtüşmektedir. 1940’lara kadar teratologlar doğum kusurlarını öncelikle kalıtsal olarak gördüler. 1941’de, ciddi doğum kusurlarına neden olan ilk iyi belgelenmiş çevresel ajan vakaları bildirilmiştir.  [10]

MEMELİLERDE 

TERATOJENEZ

Gelişmekte olan memeli embriyosunun in utero kırılganlığı konusundaki bu yeni farkındalığın yanı sıra, bugün hala uygulanmakta olan Teratolojinin Altı İlkesinin geliştirilmesi ve iyileştirilmesi ortaya çıktı. Bu teratoloji prensipleri 1959’da Jim Wilson tarafından ve Çevre ve Doğum Kusurları monografisinde ortaya konmuştur. [11] Bu ilkeler teratojenik ajanların ve bunların organizmaların gelişmesi üzerindeki etkilerinin araştırılması ve anlaşılmasına rehberlik etmektedir.

  1. Teratogeneze duyarlılık, kavramın genotipine ve bunun olumsuz çevresel faktörlerle etkileşime girme şekline bağlıdır.
  2. Teratogeneze duyarlılık, olumsuz bir etkiye maruz kaldığında gelişim aşamasına göre değişir. Bu ajanlardan etkilenen ajanlara ve organ sistemlerine kritik duyarlılık dönemleri vardır.
  3. Teratojenik ajanlar, anormal gelişimsel olayların sekanslarını başlatmak için hücre ve dokuların geliştirilmesi üzerinde spesifik yollarla etki eder.
  4. Olumsuz etkilerin gelişmekte olan dokulara erişimi, etkinin doğasına bağlıdır. Bir teratojenin, ajanın kendisinin doğası, maternal maruziyetin yolu ve derecesi, plasental transfer hızı ve sistemik absorpsiyon ve maternal ve embriyonik / fetal genotiplerin bileşimi gibi gelişmekte olan bir kavramla temas kurma kabiliyetini etkiler.
  5. Sapkın gelişimin dört tezahürü vardır (Ölüm, Malformasyon, Büyüme Geriliği ve Fonksiyonel Hata).
  6. Dozaj Gözlenebilir Olumsuz Etki Seviyesinden (NOAEL) % 100 Öldürücü (LD100) üreten bir doza yükseldikçe, sapma gelişiminin sıklığı ve derecesi artar.

Çevresel ajanların teratojenik potansiyelini test etmek için tasarlanan çalışmalar, hayvan modeli sistemleri (örneğin sıçan, fare, tavşan, köpek ve maymun) kullanır. Erken teratologlar hamile hayvanları çevresel ajanlara maruz bıraktı ve fetusları ağır viseral ve iskelet anormallikleri için gözlemledi. Bu bugün hala teratolojik değerlendirme prosedürlerinin bir parçası olsa da, Teratoloji alanı daha moleküler bir seviyeye doğru ilerlemekte ve bu ajanların etki göstereceği etki mekanizmalarını araştırmaktadır. Bunun bir örneği, Nöro Crest [12] gibi Nörokristopatilerin gelişmesine yol açabilecek embriyonik popülasyonların gelişiminde Teratojenlerin moleküler rolünü değerlendirmek için memeli hayvan modellerinin kullanılmasıdır. Genetiği değiştirilmişfareler bu amaç için yaygın olarak kullanılmaktadır. Buna ek olarak, gebelik kayıtları, kadınların gebelikleri sırasında maruz kaldıkları durumları izleyen ve doğumlarının sonuçlarını kaydeden büyük ve ileriye dönük çalışmalardır. Bu çalışmalar, ilaçların olası riskleri veya insan gebeliklerindeki diğer maruziyetler hakkında bilgi sağlar. Prenatal alkol maruziyeti (PAE), Fetal Alkol Sendromunda görülebilen bir fenotip olan kraniyofasiyal malformasyonlar üretebilir. [13]  Güncel kanıtlar, kraniyofasiyal malformasyonların şu yollarla meydana geldiğini göstermektedir: nöral kret hücrelerinin apoptozu, [14] nöral kret hücre göçüne müdahale, [15] [16] ve sonik dikenli protein (shh) sinyalleşmesinin bozulmasıdır. [17]

Bir teratojenin etkisine nasıl neden olduğunu anlamak sadece konjenital anormallikleri önlemede önemli değildir, aynı zamanda hamile kadınlarla kullanım için güvenli yeni terapötik ilaçlar geliştirme potansiyeline sahiptir.

ALKOL 

Alkolün bir teratojen görevi gördüğü bilinmektedir. [18] Prenatal alkole maruz kalma (PAE), ABD’de 1000 doğumda 9,1 ila 50 ve yüksek alkol bağımlılığı olan popülasyonlarda 1000’de 68,0 ila 89,2’yi etkileyen doğum kusurlarının ve nörogelişimsel anormalliklerin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir. [19]

İNSANLAR 

Olarak, insanlarda konjenital bozukluklar, 2010 yılında yaklaşık 510,000 ölüm küresel sonuçlanmıştır [20]

Yenidoğanların yaklaşık % 3’ünde “majör fiziksel anomali” vardır, bu da kozmetik veya fonksiyonel öneme sahip fiziksel bir anomali anlamına gelir. [21]

HAMİLEYKEN AŞILAMA  

Gelen insanlar, aşılama hazır hale gelir ve diğerleri arasında çocuk felci, kızamıkçık ve çiçek gibi bazı hastalıkların önlenmesi için önemlidir gelmiştir. Finlandiya’da gösterildiği gibi, bekleyen annelerin oral çocuk felci aşısı aldığı ve bebek sonuçlarında aşı almayan annelerden hiçbir fark görmediği, doğuştan malformasyonlar ve aşılama arasında bir ilişki yoktur. [22] enfeksiyon riski vardır hamile sürece Ancak, yine de çocuk felci için aşılama için tavsiye edilmez. [23]Bunun bir başka önemli sonucu, hamile iken grip aşısı alma yeteneğini içerir. 1918 ve 1957 influenza pandemileri sırasında hamile kadınlarda mortalite% 45 idi. Bununla birlikte, aşılama yoluyla önleme ile bile, hamile kadınlarda influenza aşılaması % 12’de düşük kalmaktadır. Munoz ve diğ. yeni bebeklerde veya annelerde hiçbir olumsuz sonuç gözlemlenmediğini göstermiştir. [24]

NEDENLERİ 

Teratogenezin nedenleri geniş olarak şu şekilde sınıflandırılabilir:

  • İnsanlar için bu gibi toksik maddeler, gebelikte ilaçlar ve gebelikte çevresel toksinler .
    • Potasyum iyodür olası bir teratojendir. Ham formundaki potasyum iyodür hafif tahriş edicidir ve eldivenlerle kullanılmalıdır. Kronik aşırı maruz kalmanın tiroid üzerinde olumsuz etkileri olabilir.
  • Dikey bulaşan enfeksiyon
  • Besin eksikliği. Örneğin, insanlar için hamilelikte beslenmede folat asit eksikliği spina bifida ile sonuçlanabilir. Folik asit, folat asidin sentetik bir şeklidir. Un ve kahvaltılık tahıllar gibi işlenmiş gıda ürünlerine folik eklenir. Yüksek seviyelerde metabolize edilmemiş folik asit, çeşitli sağlık sorunları ile ilişkilendirilmiştir. [25]
  • Fiziksel kısıtlama. Bir örnek, insanlarda oligohidramnios nedeniyle Potter sendromudur .
  • Genetik bozukluklar
  • Hamilelik sırasında alkol tüketimi .

DİĞER HAYVANLAR

FOSİL KAYDI 

Fosil kayıtlarında bulunan konjenital deformitelere dair kanıtlar paleopatologlar, antik hastalık ve yaralanma uzmanları tarafından incelenmiştir.  Konjenital deformite kanıtı taşıyan fosiller bilimsel olarak önemlidir, çünkü bilim insanlarının yaşamın gelişimsel süreçlerinin evrimsel tarihini çıkarmasına yardımcı olabilirler. Örneğin, bir Tyrannosaurus rex örneği bir blok omur ile keşfedildiği için, omurların en azından dinozorların ve memelilerin en son ortak atalarından beri aynı temel yolu geliştirdiği anlamına gelir. Diğer kayda değer fosil deformiteleri , çenesi bükülmüş olan kuş benzeri dinozor Troodon’un kuluçka örneğini içerir. [26] Özellikle deforme olmuş başka bir fosil, choristodere Hyphalosaurus iki arasında kafaları bilinen en eski örnek olarak disefali vardır. [27]

CİVCİV EMBRİYO EKSTREMİTE GELİŞİMİ 

Talidomid, vücutta gözler veya kalp gibi bazı vücut bölümlerinin ve organların gelişimine önemli ölçüde zararlı olduğu bilinen bir teratojendir. [28] embriyojenez sırasında bir çok farklı organizma genel organı morfojenez ve geliştirme teratojen farklı etkilere maruz olduğu görülmektedir. Talidomid tarafından oluşturulan malformasyonları incelemek için popüler olan bu organizmalardan biri civciv embriyolarıdır.  Talidomidin, oksidatif stresi indükleyerek uzuv uzama deformitelerini indüklediği ve böylece kemik morfojenik proteinlerinin (Bmp. [29]2007 yılında yapılan bir araştırmaya göre, sonuçlar artan oksidatif stres talidomid ile Bmp hedef geninin ve Wnt antagonistinin (Dkk1) yukarı regülasyonunun kanonik Wnt / B-katenin sinyalini ve bir hücre ölümünde artış gözlendi. Talidomid kaynaklı hücre ölümü, civciv embriyolarına Bmp, Dkk1 (Wnt antagonisti) ve Gsk3B (B-katenin antagonisti) karşı inhibitörlerin sokulması ve ekstremite dokusunun hücre ölümü azaldığında önemli ölçüde azaldı. [30] Bu sonuçlar, civciv uzuv gelişimi için talidomidden önemli ölçüde etkilenen bu üç yolun ve bu üç yolun inhibe edilmesi durumunda talidomidin yarattığı uzuv gelişim eksikliklerinin teratojenik sonuçlarının tersine çevrilebileceği sonucuna yardımcı olmuştur.

FARE EMBRİYO EKSTREMİTE GELİŞİMİ 

Retinoik asit (RA) embriyonik gelişimde önemlidir. Fareler ve diğer omurgalı uzuvlar gibi türlerde gelişmekte olan bir embriyonun ekstremite modelleme işlevini indükler  [31] Örneğin, yeni bir ekstremiteyi rejenere etme işlemi sırasında artmış bir RA, ekstremiteyi distal blastom ve derecesine daha yakın hareket ettirir uzvun proksimalizasyonu, rejenerasyon işlemi sırasında mevcut olan RA miktarı ile artar. [32] Bir çalışma, RA’nın metabolize edilmesinde kritik bir rol oynayan insan düzenleyici CYP26 enzimlerine ilişkin olarak farelerdeki RA aktivitesini incelemiştir. [33]Bu çalışma aynı zamanda RA’nın bir embriyodaki ekstremite gelişiminin çeşitli yönlerinde önemli olduğunu ortaya çıkarmaya yardımcı olur, ancak düzensiz kontrol veya aşırı miktarda RA, ekstremite gelişiminin malformasyonlarına neden olan teratojenik etkilere sahip olabilir. Özellikle farelerde uzuv gelişimi bölgelerinde yüksek oranda ifade edilen CYP26B1’e baktılar . [34] CYP26B1 eksikliğinin, uzuvun distal bölümüne doğru RA sinyalinin yayılmasına neden olduğu ve uzuvda proksimo-distal patern düzensizliklerine neden olduğu gösterilmiştir. [35] Sadece RA’nın yayılmasını göstermekle kalmadı, aynı zamanda CYP26B1’deki bir eksiklik de gelişmekte olan fare uzuvunda uyarılmış bir apoptoz etkisi gösterdi, ancak gecikmiş kondrosit gösterdiuzuv yapısı için önemli olan kıkırdak matrisi salgılayan hücreler olan olgunlaşma. [36] Ayrıca yabani tip farelerde, CYP26B1 eksikliği olmayan ancak embriyoda fazla miktarda RA bulunan farelerde uzuvların gelişmesine ne olduğuna da baktılar. Fareler CYP26B1 eksikliğine sahipse, ekstremite modeline benzer bir etki gösterdi, bu da fazla RA mevcut olduğunda hala proksimal distal bir desen eksikliğinin olduğu anlamına geliyordu. [37] Bu daha sonra RA’nın fareler embriyolarında uzuv gelişiminin proksimal distal paternini tanımlamak için bir morfojenin rolünü oynadığı ve CYP26B1’in bu uzuv dokularının apoptozunu in vivo daha uygun gelişmesi için önemli olduğu sonucuna varır.

PLANTAE  

Olarak botanik, teratoloji anormal örneklerin teorik sonuçlarını inceler. Örneğin, anormal çiçeklerin (örneğin, yaprakları yerine yaprakları olan çiçeklerin veya staminoid pistilleri olan çiçeklerin) keşfi , tüm yaprak parçalarının son derece uzmanlaşmış yapraklar olduğu teorisi olan ” yaprak teorisi ” için önemli kanıtlar sağlamıştır .

Bitkilerdeki deformasyon türleri  

Bitkiler, aşağıdaki gibi farklı deformasyonlara yol açan mutasyonlara sahip olabilir:

  • büyüleme  : uzama eksenine dik düz bir düzlemde apeksin (büyüyen uç) gelişimi,
  • renklilik  : genlerin dejenere olması, diğer şeylerin yanı sıra anormal pigmentasyon ile kendini gösteren,
  • virescence  : bitkinin beklenmedik kısımlarında yeşil bir pigmentasyonun anormal gelişimi,
  • phyllody  : çiçek organları veya meyveler yapraklara dönüşür,
  • cadının süpürgesi  : bitkinin üst kısmında, özellikle ağaçta, alışılmadık derecede yüksek çarpma,
  • pelory  : atalarının aktinomorf simetrisine zigomorfik çiçek gerilemesi,
  • çoğalma: çiçek gibi tüm organın tekrarlayan büyümesi

Safralar , bitkisel teratolojinin bir parçası değildir, çünkü böcek ısırıkları veya parazitler gibi dış faktörlerden dolayı aşırı büyüme gösterirler.  

KAYNAKÇA 

  1.  Rogers, JM, Kavlock, RJ (1996). “Gelişimsel toksikoloji”. CD Klaassen (ed.): Casarett & Doull’un Toksikolojisi , (5. ed.). sayfa 301-331. New York: McGraw-Hill. ISBN  0-07-105476-6 .
  2.  Thall Bastow BD, Holmes JL (23 Şubat 2016). “Hamilelik sırasında teratoloji ve ilaç kullanımı” . Medscape . WebMD . Erişim tarihi: 24 Şubat 2016 .
  3.  Therapontos, Christina (26 Mayıs 2009). “Talidomid, erken ekstremite oluşumu sırasında anjiyojenik büyümeyi önleyerek ekstremite kusurlarını indükler” . Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 106 (21): 8573–8. Bibcode : 2009PNAS..106.8573T . doi : 10.1073 / pnas.0901505106 . PMC  2688998 . PMID  19433787 .
  4.  Holt, D (Nisan 1986). “Gebe sıçanda cıva cıvalarının toksisitesi ve teratojenisitesi”. Toksikoloji Arşivi . 4 (58): 243–8. doi : 10.1007 / BF00297114 . PMID  3718227 . S2CID  22045389 .
  5.  Welch-Carre, Elizabeth (2005). “Prenatal Alkol Maruziyetinin Nörogelişimsel Sonuçları”. Yenidoğan Bakımında Gelişmeler . Medscape. 5 (4): 217-29. doi : 10.1016 / j.adnc.2005.04.007 . PMID  16084479 . S2CID  36424689 .
  6.  Bellinger, DC (Haziran 2005). “Teratojen güncellemesi: kurşun ve hamilelik”. Doğum Kusurları Araştırması Bölüm A: Klinik ve Moleküler Teratoloji . 6 (73): 409-20. doi : 10.1002 / bdra.20127 . PMID  15880700 .
  7.  Jacobson, J (Mayıs 1997). “Teratojen güncellemesi: poliklorlu bifeniller”. Teratoloji . 5 (55): 338-47. doi : 10.1002 / (SICI) 1096-9926 (199705) 55: 5 <338 :: AID-TERA6> 3.0.CO; 2-V . PMID  9261928 .
  8.  teratology innthe Merriam-Webster Sözlük – Glosbe
  9.  Jones KL; Smith DW; Ulleland CN; Streissguth AP (1973). “Kronik alkollü annelerin yavrularında malformasyon paterni”. Lancet . 1 (7815): 1267-1271. doi : 10.1016 / S0140-6736 (73) 91291-9 . PMID  4126070 .
  10. “Doğum Hataları” . Howmed.net. 24 Temmuz 2011 Erişim tarihi: 23 Mart 2015 . 1940’a kadar doğuştan gelen kusurların öncelikle kalıtsal faktörlerden kaynaklandığı varsayıldı. 1941’de, iyi belgelenmiş ilk vakalar, bir çevresel ajanın (kızamıkçık virüsü) ciddi anatomik anomaliler üretebileceği bildirilmiştir. 
  11.  James G. Wilson (1973). Çevre ve Doğum Kusurları (Çevre Bilimi Serisi) . Londra: Akademik Pr. ISBN 0-12-757750-5.
  12.  Cerrizuela, Santiago; Vega ‐ Lopez, Guillermo A .; Aybar, Manuel J. (2020). “Teratojenlerin nöral kret gelişimindeki rolü”. Doğum Kusurları Araştırması . yok (yok): 584–632. doi : 10.1002 / bdr2.1644 . ISSN  2472-1727 . PMID  31926062 .
  13. “Fetal alkol spektrum bozukluğu” .
  14.  Sulik, K.K (1988). “Teratojenler ve kraniyofasiyal malformasyonlar: hücre ölümü ile ilişkileri” . Geliştirme . 103 : 213–31. PMID  3074910 .
  15.  Yu, Shi (16 Eylül 2014). “5-mehtiltetrahidrofolat alkole bağlı nöral krest hücre göç anormalliklerini kurtarır”. Moleküler Beyin (67).
  16.  Cartwright, M. (Aralık 1995). “Etanolün kranial nöral kret hücresi gelişimi üzerindeki evreye bağlı etkileri: fetal alkol sendromunda gözlenen fenotipik varyasyonların kısmi temeli”. Alkolizm: Klinik ve Deneysel Araştırma . 6 (19): 1454-62. doi : 10.1111 / j.1530-0277.1995.tb01007.x . PMID  8749810 .
  17.  Boschen, Karen E. (19 Ekim 2019). “Prenatal alkol maruziyeti Shh yolu ve fare nöral tüp primer kirpikler genleri bozar”. bioRxiv  10.1101 / 649673 .
  18. “Alkol ve Gebelik” . Amerikan Gebelik Derneği .
  19.  Gordis, MD, Enoch. “Fetal Alkol Maruziyeti ve Beyin” . Ulusal Alkol Suistimali ve Alkolizm Enstitüsü .
  20.  Lozano, R (Aralık 2012). “1990 ve 2010 yıllarında 20 yaş grubu için 235 ölüm nedeninden kaynaklanan küresel ve bölgesel mortalite: 2010 Küresel Hastalık Yükü Çalışması için sistematik bir analiz” . Lancet . 380 (9859): 2095-128. doi : 10.1016 / S0140-6736 (12) 61728-0 . hdl : 10536 / DRO / DU: 30050819 . PMID  23245604 . S2CID  1541253.
  21.  Kumar, Abbas ve Fausto (ed.), Robbins ve Cotran’ın Hastalığın Patolojik Temelleri, 7. baskı , s. 470.
  22.  Harjulehto-Mervaala, T (1993). “Gebelikte Oral Çocuk felci Aşısı: Konjenital Malformasyon Oluşumunda Artış Yok”. Amerikan Epidemiyoloji Dergisi . 138 (6): 407-414. doi : 10.1093 / oxfordjournals.aje.a116873 . PMID  8213746 .
  23. “Hamile Kadınları Aşılama Rehberi” . cdc.gov . Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri: Bağışıklama Uygulamaları Danışma Komitesi (ACIP). Her ne kadar gebe kadınlar veya fetüsleri arasında IPV’nin olumsuz etkileri belgelenmese de, teorik nedenlerle hamile kadınların aşılanmasından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, hamile bir kadın enfeksiyon için yüksek risk altındaysa ve çocuk felcine karşı anında koruma gerektiriyorsa, IPV yetişkinler için önerilen programlara göre uygulanabilir.
  24.  Munoz, F (2005). “Gebelikte grip aşısının güvenliği”. Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi . 192 (4): 1098-1106. doi : 10.1016 / j.ajog.2004.12.019 . PMID  15846187 .
  25.  https://www.healthline.com/nutrition/folic-acid-vs-folate
  26.  Molnar, RE, 2001, Theropod paleopatolojisi: bir literatür taraması: In: Tanko, DH ve Carpenter tarafından düzenlenmiş Mezozoik Omurgalı Yaşamı, K., Indiana University Press, s. 337-363.
  27.  Ji Q .; Wu X.-C .; Cheng Y.-N. (2010). “Kretase korristoderan sürüngenler genç yaşama yol açtı”. Naturwissenschaften . 97 (4): 423-428. Bibcode : 2010NW ….. 97..423J . doi : 10.1007 / s00114-010-0654-2 . PMID  20179895 . S2CID  8719805 .
  28.  Knobloch, Jürgen; Shaughnessy, John D .; Rüther, Ulrich (2007-02-05). “Talidomid, Bmp / Dkk1 / Wnt sinyal yolunu bozarak uzuv deformitelerini indükler”. FASEB Dergisi . 21 (7): 1410-1421. doi : 10.1096 / fj.06-7603com . ISSN  0892-6638 . PMID  17283219 .
  29.  Knobloch, Jürgen; Shaughnessy, John D .; Rüther, Ulrich (2007-02-05). “Talidomid, Bmp / Dkk1 / Wnt sinyal yolunu bozarak uzuv deformitelerini indükler”. FASEB Dergisi . 21 (7): 1410-1421. doi : 10.1096 / fj.06-7603com . ISSN  0892-6638 . PMID  17283219 .
  30.  Knobloch, Jürgen; Shaughnessy, John D .; Rüther, Ulrich (2007-02-05). “Talidomid, Bmp / Dkk1 / Wnt sinyal yolunu bozarak uzuv deformitelerini indükler”. FASEB Dergisi . 21 (7): 1410-1421. doi : 10.1096 / fj.06-7603com . ISSN  0892-6638 . PMID  17283219 .
  31.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .
  32.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .
  33.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .
  34.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .
  35.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .
  36.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .
  37.  Yashiro, Kenta; Zhao, Xianling; Uehara, Masayuki; Yamashita, Kimiyo; Nishijima, Misae; Nishino, Jinsuke; Saijoh, Yukio; Sakai, Yasuo; Hamada, Hiroşhi (2004-03-01). “Gelişmekte Olan Fare Uzvunun Proksodistal Desenlemesi ve Büyümesi için Retinoik Asit Dağılımının Düzenlenmesi Gerekir” . Gelişimsel Hücre . 6 (3): 411-422. doi : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00062-0 . ISSN  1534-5807 . PMID  15030763 .