Orthohantavirus (Hantavirüs) Nedir?

Ortohantavirüs (veya hantavirüs ), Bunyavirales sırasının Hantaviridae familyasındaki tek sarmallı, zarflı, negatif anlamda bir RNA virüsüdür. Bu virüsler normal olarak kemirgenleri enfekte etmekle beraber kemirgenler için bir hastalığa neden olmaz. 

İnsanlar; kemirgen idrarı, tükürük veya dışkı ile temas yoluyla hantavirüslerle enfekte olabilir. Bazı suşlar, insanlarda potansiyel olarak ölümcül hastalıklara neden olur, örneğin böbrek sendromlu hantavirüs hemorajik ateşi (HFRS) veya hantavirüs kardiyopulmoner sendromu (HCPS) olarak da bilinen hantavirüs pulmoner sendromu (HPS), diğerleri ise bilinen insan hastalığı ile ilişkilendirilmemiştir. HPS (HCPS) “hantavirüs partikülleri tarafından kontamine olmuş aerosolize kemirgen dışkılarının (idrar ve dışkı) solunmasıyla ilişkili nadir bir solunum hastalığıdır.” 

Hantavirüslerin insan enfeksiyonları neredeyse tamamen kemirgen dışkısı ile insan temasıyla bağlantılıdır. Bunula beraber 2005 ve 2019’da Andes virüsünün insandan insana bulaştığı Güney Amerika’da rapor edilmiştir. 

Hantavirüs, Güney Kore’de erken salgının gözlendiği Hantan Nehri bölgesi olarak adlandırılmıştır ve 1976 yılında  Ho-Wang Lee tarafından izole edilmiştir.

Belirti ve bulgular 

Böbrek sendromlu hemorajik ateş  

Böbrek sendromlu (HFRS) hemorajik ateş, Hantaviridae familyasından hantavirüs türlerinin neden olduğu klinik olarak benzer bir grup hastalıktır. 

Kore hemorajik ateşi, salgın hemorajik ateşi ve nefropati epidemisi olarak da bilinir. HFRS’ye neden olan türler arasında Hantaan , Dobrava-Belgrad , Saaremaa , Seul ve Puumala bulunur. Avrupa, Asya ve Afrika’da bulunur. 

Hantavirüs kaynaklı hemorajik ateş inkübasyon süresi , semptomlar gelişmeden önce insanlarda iki ila dört haftadır. Şiddetleri viral yüke bağlıdır .  

Hantavirüs Pulmoner Sendromu  

Hantavirüs pulmoner sendromu (HPS) Kuzey, Orta ve Güney Amerika’da görülmüştür. Sıklıkla ölümcül bir akciğer hastalığıdır. Amerika Birleşik Devletleri’nde, etken ajan geyik fareleri tarafından taşınan Sin Nombre virüsüdür.  Prodromal semptomlar ateş, öksürük, kas ağrısı, baş ağrısı ve uyuşukluk gibi grip benzeri semptomları içerir. Mekanik ventilasyon ve güçlü diüretiklerle müdahaleye rağmen genellikle ölümcül olan hızla gelişen pulmoner  ödem ile ani bir nefes darlığı başlangıcı ile karakterizedir . Ölüm oranı% 36’dır. 

Hantavirüs pulmoner sendromu ilk olarak ABD’nin güneybatısındaki Dört Köşe bölgesinde 1993 salgını sırasında tanındı. Bruce Tempest tarafından tanımlandı. Başlangıçta “Dört Köşe hastalığı” olarak adlandırıldı, ancak “Dört Köşe” adının bölgeyi damgaladığı Yerli Amerikalıların şikayetlerinden sonra bu isim “Sin Nombre virüsü” olarak değiştirildi. 

Viroloji 

Sınıflandırma  

Hantavirüsler bunyavirüslerdir. Bunyavirales sırası on iki aileye ayrılmıştır. Bu düzenin tüm üyeleri gibi (Arenaviridae hariç), hantavirüslerin üç negatif duyu, tek sarmallı RNA segmenti  içeren  genomları vardır ve bu nedenle negatif duyu RNA virüsleri olarak sınıflandırılır. 

Diğer Bunyavirales familyalarının üyeleri genellikle eklembacaklılardan kaynaklanan virüslerdir ancak hantavirüslerin esas olarak aerosolize kemirgen dışkısı veya kemirgen ısırıkları solunarak insanlara bulaştığı düşünülmektedir .

Genom  

Bunyavirales’ın diğer üyeleri gibi , ortohantavirüsler de S (küçük), M (orta) ve L (büyük) olarak adlandırılan üç tek sarmallı, negatif duyu RNA segmentinden oluşan bir genomu olan zarflı virüslerdir. S RNA nükleokapsid (N) proteinini kodlar . M RNA , zarf glikoproteinleri Gn (eski adı G1) ve Gc (eski adı G2) elde etmek üzere birlikte çevrilerek yarılan bir poliproteini kodlardır.  

L RNA, viral transkriptaz / replikaz olarak işlev gören L proteinini kodlar. İçinde virionlar , hantavirüsler genomik RNA’lar sarmal nucleocapsids, burada daire şekline nedeniyle sekansı 5′ arasındaki tamamlayıcılık ve 3′ genomik parçaların uç dizileri RNA bileşen oluşturmak üzere, N protein ile kompleks düşünülmektedir 

Diğer Bunyavirales’de olduğu gibi, üç bölümün her birinde, 5′-terminal sekansını tamamlayıcı olan ve ailedeki diğer dört jenerasyondan farklı olan bir konsensüs 3′-terminal nükleotit sekansı (AUCAUCAUC) bulunur. Bu sekansların, viral nükleokapsid (N) proteine ​​bağlanarak kolaylaştırılan replikasyon ve enkapsidasyonda rol oynayacağı düşünülen panhandle yapısı oluşturduğu görülmektedir . Büyük segment 6530–6550 nükleotit (nt) uzunluğunda, ortam 3613-3707 nt uzunluğunda ve küçük boy 1696-2083 nt uzunluğundadır. 

Bu ailedeki diğer cinslerin aksine yapısal olmayan proteinler bilinmemektedir. Her bir segmentin 5 ‘ve 3’ ‘lerinde kısa kodlamayan diziler vardır. 5’ ucundaki tüm dizilerdeki kodlamayan segment 37-51 nt’dir. 3 ‘kodlamayan bölgeler farklıdır. L segmenti 38-43 nt; M segmenti 168-229 nt ve S segmenti 370-730 nt. S segmentinin 3 ‘ucu fonksiyonel bir rol düşündüren cinsler arasında korunur.  

Virionlar 

Hantavirüs virionları yaklaşık 120-160 nanometre (nm) çapındadır. Viral zarfın lipit iki tabakası  yaklaşık 5 nm kalınlığındadır ve şeker kalıntılarının eklendiği viral yüzey proteinleri ile gömülür. Gn ve Gc olarak bilinen bu glikoproteinler, viral genomun M segmenti tarafından kodlanır. Birbirleriyle birleşme (heterodimerize etme)  eğilimindedirler ve hem bir iç kuyruğa hem de zarf yüzeyinin yaklaşık 6 nm ötesine uzanan bir dış alana sahiptirler.  

Zarfın içinde nükleokapsitler bulunur. Bunlar, sarmal yapılar oluşturmak için viral genomun üç bölümüyle etkileşime giren nükleokapsid protein N’nin birçok kopyasından oluşur. Viral olarak kodlanmış RNA polimeraz da iç kısımda bulunur. Kütle olarak, viryon% 50 protein,% 20-30 lipit ve% 2-7 karbonhidrattan daha büyüktür.  Viryonların yoğunluğu santimetre küp başına 1.18 gramdır. Bu özellikler Hantaviridae ailesinin tüm üyeleri için ortaktır.  

Yaşam Döngüsü  

Konakçı hücrelere girmenin, viryonların hücresel reseptörlere bağlanması ve müteakip endositoz ile gerçekleştiği düşünülmektedir . Nükleokapsidler virionun pH’a bağlı olarak endozomal membran ile kaynaştırılmasıyla sitoplazmaya sokulur . Nükleokapsitlerin sitoplazmaya bırakılmasından sonra kompleksler, ERGIC’de viral fabrikaların oluşumuna yol açan mikrotübülerle ilişkili hareket yoluyla ER-Golgi Ara bölmelerine (ERGIC) hedeflenir. 

Bu fabrikalar daha sonra viral proteinlerin transkripsiyonunu ve müteakip translasyonunu kolaylaştırır. Viral genlerin transkripsiyonu, L proteininin üç nükleokapsid türüyle birleştirilmesiyle başlatılmalıdır. Transkriptaz ve replikaz fonksiyonlarına ek olarak, viral L proteininin, viral mRNA’ların transkripsiyonunu başlatmak için kullanılan kapaklı primerlerin üretimi için hücresel haberci RNA’ları (mRNA’ları) ayıran bir endonükleaz aktivitesine sahip olduğu düşünülmektedir. Bu kapak kopmasının bir sonucu olarak , hantavirüslerin mRNA’ları kapatılır ve çarpılmayan 5′-terminal uzantıları içerir.  

G1 (veya Gn) ve G2’nin (Gc) glikoproteinlerin oluşturan hetero-oligomerleri ve daha sonra, taşınan endoplazmik retikulum için karmaşık Golgi , glikosilasyon tamamlanır. L proteini, pozitif anlamda bir RNA ara maddesi yoluyla replikasyon yoluyla yeni genomlar üretir. Hantavirüs virionlarının, nükleokapsitlerin Golgi zarlarına gömülü glikoproteinlerle birleşmesi ve ardından Golgi sarnıcına tomurcuklanma ile birleştiği düşünülmektedir . Yeni oluşan virionlar sonra salgılama taşınır veziküller için plazma zarı tarafından yayınlanan Ekzositoz  

Patogenez 

Hantavirüs enfeksiyonlarının patogenezi, onu tanımlayacak hayvan modellerinin eksikliği olduğu için belirsizdir (sıçanlar ve fareler şiddetli hastalık kazanmıyor gibi görünmektedir). Vücuttaki viral replikasyonun birincil bölgesi bilinmemekle birlikte, HFRS’de ana etki kan damarlarındayken, HPS’de çoğu semptom akciğerlerle ilişkilidir. HFRS’de, vasküler geçirgenlik artar ve endotelyal disfonksiyona bağlı azalmış kan basıncı vardır ve en dramatik hasar böbreklerde görülürken, HPS’de akciğerler, dalak ve safra kesesi en çok etkilenir. HPS’nin erken belirtileri, grip (kas ağrıları, ateş ve yorgunluk) ile benzer şekilde ortaya çıkma eğilimindedir ve genellikle maruz kaldıktan yaklaşık 2-3 hafta sonra ortaya çıkar. Hastalığın sonraki aşamaları (semptomlar başladıktan yaklaşık 4 ila 10 gün sonra) nefes almada zorluk, nefes darlığı ve öksürüğü içerir. 

Şanzıman  

Hantavirüs hemorajik ateşine neden olan virüslerin, Andes virüsü hariç, kişiden kişiye bulaştığı görülmemiştir . Diğer hantavirüs türleri için, aerosolize kemirgen dışkısı veya kemirgen ısırıkları, insanlara bilinen tek bulaş yoludur. Marburg ve Ebola hemorajik ateşleri gibi benzer negatif iplikçikli RNA virüsleri, enfekte kan ve vücut sıvılarıyla temas yoluyla bulaşabilir ve Afrika hastanelerindeki sağlık çalışanlarına yayıldığı bilinir, ancak modern bir hastane ortamında uygun önlemler ile dağılım göstermez. Yoluyla iletim fomitler (enfeksiyona maruz kalan cansız nesneler) hantavirüs hastalığında hemorajik veya pulmoner formlarda görülmemiştir.

Evrim  

Hantavirüs kemirgen konakları uzun süredir çünkü Hantavirüsler ait Soyoluş ve kemirgen rezervuarlar filogenilerinden arasında önemli kongrüens bulguları virüs tarafından enfekte olmasına rağmen kemirgenler, onun tarafından zarar gelmemesi teorisine yol açmıştır Birlikte evrimin,2008’deki bulgular hantavirüsün evrimi ile ilgili yeni hipotezlere yol açmış olsa da. 

Çeşitli hantavirüslerin birden fazla kemirgen türünü enfekte ettiği bulunmuştur ve çapraz tür iletim vakaları ( konakçı anahtarlama ) kaydedilmiştir. Ek olarak, nükleotit sekans verilerine dayanan ikame oranları, hantavirüs kladlarının ve kemirgen alt ailelerinin aynı anda ayrılmamış olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, 2007 yılı itibariyle hantavirüsler birçok türböcek ve mol türünde bulunmuştur.  

Birlikte evrim teorisindeki tutarsızlıklar göz önüne alındığında, 2009 yılında hantavirüslerde rezervuarlarına ilişkin olarak görülen modellerin, coğrafi yakınlık tarafından yönlendirilen tercihli konakçı anahtarlamasına ve belirli konakçı tiplerine adaptasyona bağlanılabileceği öne sürülmüştür. 2010’dan başka bir öneri, hantavirüs dizilerinin coğrafi kümelenmesinin, bir mesafe-uzaklığı mekanizması tarafından kaynaklanmış olabileceğidir.  Rodentia ve  Soricomorpha emirlerinde bulunan hantavirüslerin karşılaştırılması üzerine 2011 yılında hantavirüsün evrimsel tarihinin hem konakçı geçişi hem de codivergence’in bir karışımı olduğu ve ataların kemirgenlerden ziyade köstebeklerin veya köstebeklerin eski hantavirüslerin ilk orijinal konakçıları olabileceği öne sürülmüştür.  

2014 yılındaki bir Bayes analizi, bu virüsler için ~ 2000 yıl önce ortak bir köken ortaya koydu.  Belirli kemirgen aileleriyle olan ilişkinin daha yakın olduğu görülmektedir. Tarafından taşınan virüsler Arvicolinae ve Murinae alt familyaya kökenli Asya 500-700 yıl önce. Bunlar daha sonra muhtemelen ev sahipleri tarafından taşınan  Afrika,  Avrupa, Kuzey Amerika ve  Sibirya’ya yayıldı. Neotominae alt familyasına bulaşan türler 500-600 yıl önce Orta Amerika’da evrim geçirmiş ve daha sonra Kuzey Amerika’ya yayılmıştır. Sigmodontinae’ye bulaşan türler  400 yıl önce Brezilya’da evrildi. Ataları, Kuzey Güney Amerika’dan Neotominae ile ilişkili bir virüs olabilir.

Önleme  

CDC’ye göre, hantavirüsün kasılmasına karşı en iyi önleme, evdeki, işyerindeki veya kamp alanındaki kemirgenlerle teması ortadan kaldırmak veya en aza indirmektir. Virüs insanlar tarafından sıkça alanlarda kemirgen tükürük, dışkı ve sokması, sıçanların ve kontrol farelerinin tarafından iletilen gibi hastalıkların önlenmesi için bir anahtardır. Genel önleme, kemirgen yuvalarının atılması, farelerin veya sıçanların girebileceği evlerde çatlak ve deliklerin kapatılması, tuzakların oluşturulması veya zehirlerin yerleştirilmesi veya evde kediler gibi doğal yırtıcıların kullanılmasıyla gerçekleştirilebilir.  

Hantavirüslerin çevrede bulaşıcı kalma süresi, kemirgenlerin diyet, sıcaklık, nem ve iç veya dış mekan gibi faktörlere bağlı olarak değişir. Virüslerin normal oda sıcaklığında iki ila üç gün aktif kaldığı, doğrudan güneş ışığındaki ultraviyole ışınlarının birkaç saat içinde öldürüldüğü gösterilmiştir. Bununla birlikte, kemirgen dışkıları veya belirsiz yaştaki idrar her zaman bulaşıcı olarak ele alınmalıdır.  

Aşı  

2016 yılı itibariyle hantavirüslere karşı FDA onaylı, ticari olarak temin edilebilir bir aşı yoktur. Hantavax olarak bilinen bir aşı 1990’dan beri araştırılmaktadır. 2016 yılı itibariyle gelişme klinik faz 3 deneme aşamasındaydı. Bu inaktive edilmiş aşının Puumala (PUUV) virüsü gibi Avrupa hantavirüslerine karşı etkili olmadığı düşünülmektedir. Ölü virüs altında seri üretim ile ilişkili tehlikelerin yanı sıra aşının etkinliği hakkında çözülmemiş sorular nedeniyle öldürülen virüs aşısı yapılmamaktadır. Bir dizi laboratuvar, DNA vektörleri veya rekombinant proteinler olarak viral antijenleri verecek bir aşıya doğru çalışmaktadır. 2016 itibarıyla, bu rekombinant aşılar yakın gelecekte mevcut olmayacaktır.  

WHO onaylı hiçbir aşı yaygın bir şekilde kabul görmedi, ancak Kore Ordusu hantavirüs aşısının en büyük tüketicilerinden biri, sadece halk sağlığı merkezlerinden ikincisidir.  

Tedavi 

Ribavirin HPS ve HFRS için bir ilaç olabilir, ancak etkinliği bilinmemektedir, yine de destekleyici tedavi ile spontan iyileşme mümkündür. Hantavirüs enfeksiyonu şüphesi olan kişiler, şiddetli solunum sıkıntısı olan akut pulmoner aşamada nefes almalarına yardımcı olmak için oksijen ve mekanik ventilasyon desteği verildiğinde hastaneye kabul edilebilir. Hantavirüs’ün akut fazları sırasında insan nötralize edici antikorların uygulanması olan immünoterapi sadece farelerde, hamsterlarda ve sıçanlarda araştırılmıştır. Kontrollü klinik çalışmaların rapor edilmemiştir. 

Epidemiyoloji  

Avustralya dışındaki tüm kıtalardan Hantavirüs enfeksiyonları bildirilmiştir. Özellikle böbrek sendromlu hemorajik ateşten etkilenen bölgeler arasında Çin , Kore Yarımadası , Rusya (Hantaan, Puumala ve Seul virüsleri) ile kuzey ve batı Avrupa ( Puumala ve Dobrava virüsü) bulunmaktadır. Hantavirüs pulmoner sendromu en yüksek insidansa sahip bölgeler arasında Arjantin, Şili, Brezilya, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada ve Panama’da bulunur.

Tarih 

Hantavirüsler nispeten yeni keşfedilen bir virüs cinsidir. Salgını hemorajik ateş sırasında Amerikan ve Kore askerleri arasında Kore Savaşı (1950-1953) bir hantavirüs enfeksiyonunun neden oldu. 3000’den fazla birlik böbrek yetmezliği, genel kanama ve şok gibi semptomlarla hastalandı . Ölüm oranı% 10’du. Hantavirüs, Güney Kore’deki Hantan Nehri bölgesi için seçildi . [52] [53] [54] [55] Bu salgın 25 yıllık bir etiyolojik ajan araştırmasına yol açtı. Güney Koreli bir virolog olan Ho-Wang Lee ve meslektaşları, 1976’da Hantaan virüsünü çizgili tarla farelerinin akciğerlerinden izole etti.  

Ortaçağın sonlarında İngiltere’de , gizemli bir terleme hastalığı, 1485’te Bosworth Field Muharebesi’nden hemen önce ülke boyunca görüldü. Semptomlar hantavirüs pulmoner sendromu, birkaç bilim adamı virüsü hastalığının neden olabilecek teori vardır. Terleme hastalığı insandan insana bulaştığı kaydedildiğinden, hantavirüslerin bu şekilde yayıldığı bilinmediğinden hipotezi eleştirildi. Arjantin’deki Hantavirüs salgınlarında insandan insana temas yoluyla sınırlı bulaşma gösterilmiştir.  

1993 yılında, Amerika Birleşik Devletleri’nin güneybatısındaki Dört Köşe bölgesinde bir hantavirüs pulmoner sendromu patlak verdi . Hastalığın viral neden sadece hafta sonra bulundu ve Sin Nombre virüsü (SNV) denirdi, veya İspanyolca , “virüs sin nombre “, anlamına gelen “isimsiz virüsü” olarak adlandırılmıştır. Ev sahibi ilk olarak New Mexico Üniversitesi’nde profesör olan Terry Yates tarafından geyik faresi ( Peromyscus maniculatus ) olarak tanımlandı.